Hoe midazolam neusspray maken?

(tot stand gekomen in samenwerking met Apoth. M. Dooms)
De dosering voor volwassenen is 0.2 à 0.4 mg/kg; dit geeft voor een persoon van 70kg ongeveer 2.5mg midazolam base.

Het Pharmaceutisch Weekblad van 18 januari 2002 geeft volgende samenstelling

R/ midazolam.HCl 31,0mg
propyleenglycol 2.6g
benzylalcohol 105mg
water voor injecties tot 10ml

De houdbaarheid van deze oplossing is zes maanden bij kamertemperatuur, indien de oplossing wordt bewaard buiten invloed van het licht.
De toediening gebeurt met een flacon met gecalibreerd doseerventiel (1 jet = 0.1ml), zoals nu meestal op de neussprays terug te vinden zijn. Voor een jet van 0.1ml brengen we de hoeveelheid midazolamHCl op 258mg.
Dus best aan de leverancier van de neussprayflacons navragen welk het volume is van 1 jet en indien nodig de hoeveelheid midazolamHCl aanpassen. Daar midazolam niet beschikbaar is als farmaceutische grondstof in België, zou er moeten worden uitgegaan van Dormicum ampullen 5mg/ml. Maar de gewenste concentratie (25mg/ml) kan op deze wijze niet gehaald worden. Bij Bufa Nederland is de grondstof wel beschikbaar. Misschien leverbaar via Fagron? Ook benzylalcohol wordt niet meer aangeboden. Maar dit product kan worden vervangen door nipagine/nipasol.
Ik voeg hier wat literatuur bij over midazolam neusspray met een alternatieve bereidingsmethode, die ook eist dat midazolam als grondstof beschikbaar is.
Midazolam has been reported in case series and openlabel, small subject sample and short duration clinical trials to be effective in treating seizures using the intravenous (IV), intramuscular, buccal and IN routes of administration (Chamberlain et al., 1997; McCormick et al., 1999; Scott et al., 1999; Jeannet et al., 1999; Towne and DeLorenzo, 1999; Appleton et al., 2004).
The chemistry of midazolam permits a stable aqueous formula, with the only requirement that the solution be buffered to a pH < 4 for the drug to remain in solution. Once administered to a patient, the fraction of midazolam in the more permeant unionized state increases at physiologic pH of approximately 7.4. This phenomenon is conducive to rapid transit across membranes including the buccal and nasal mucosa and the blood—brain barrier.
Midazolam injection has been administered as nasal drops or sprays to patients having prolonged epileptic seizures, and status epilepticus (O’Regan et al., 1996; Fisgin et al., 2002; Lahat et al., 2000; Mahmoudian and Zadeh, 2004; Wilson et al., 2004). Dose selection for these trials appears to be derived from prior sedation/anesthesia studies and generally range from 0.2 to 0.3 mg/kg (Zedie et al., 1996). Importantly, the midazolam product delivered was a marketed dilute injection-based formulation, usually 5mg/mL concentration. Several studies described drug administration using a disposable mucosal atomization device that is not currently approved by the FDA for this purpose (Wolfe and Macfarlane, 2006; Holsti et al., 2007).
Other methods included standard syringes, pipettes or droppers as the administration device. The volume of injection sprayed/administered into the nares ranged from 1 to 4 mL, well beyond the volume a nasal cavity can retain and the common 100 _L per spray of most commercial over-the-counter and prescription nasal spray products (Costantino et al., 2007). In spite of only a few wellcontrolled clinical trials and a less than ideal ‘‘product’’ preparation, treatment outcomes (rapid seizure cessation) are described as being positive.
The aforementioned practice-based research trials administering midazolam injection from various devices to treat seizures speak clearly to an unmet medical need. A midazolam nasal spray formulation, using an appropriate IN administration device, and meeting current standards for nasal spray product design would be of great clinical utility.
25-mg/mL IN midazolam formulation was prepared under FDA Good Manufacturing Practices (GMP) conditions in the University of Kentucky College of Pharmacy Center for Pharmaceutical Science and Technology (CPST).
The IN formulation contained midazolam 25mg; polyethylene glycol 400, USP 0.18mL; butylated hydroxytoluene, NF 0.10mg; saccharin powder, NF 1.00mg; propylene glycol, USP Q.S. to 1.00mL.
The aseptic formulation provided 2.5mg of midazolam in 0.1mL spray from a modified version of the commercially available, singledose, metered sprayer (unit dose spray pumps, Pfeiffer of America, Princeton, NJ).
Addendum: Samenstelling van het Universitair Ziekenhuis van Genève
Préparation de la MIDAZOLAM SOLUTION INTRANASALE de MIDAZOLAM (20MG/ML)

R/ midazolam hydrochloride 0.2g
propylèneglycol 2.25g
parabénes 10% 0.1g
eau distillée 10ml

Préparation

dissoudre le midazolam dans 5 ml d’eau distillée
ajouter le propylèneglycol et bien mélanger
ajouter les parabènes et bien mélanger
compléter avec de l’eau et bien mélanger

Conservation/stabilité

non-ouvert, se conserve 6 mois à température ambiante
2 mois après ouverture

Conditionnement

flacon spray nasal

Indications (non exhaustives)

en urgence, en cas de crise d’épilepsie
comme sédatif en cas de claustrophobie (ambulatoire et radiologie)
Remarque

parabènes 10% FH est une solution de parabènes dans du propylèneglycol (1 ml = 1.032g)