Comment faire un spray nasal midazolam?

(créé en collaboration avec Apoth. M. Dooms)
La posologie pour les adultes est de 0,2 à 0,4 mg / kg; cela donne une base de midazolam de 2,5 kg pour une personne de 70 kg.

La Pharmaceutisch Weekblad du 18 janvier 2002 donne la composition suivante

R / midazolam.HCl 309mg
propylène glycol 2,6 g
alcool benzylique 105 mg
eau pour préparations injectables jusqu'à 10 ml
La durée de conservation de cette solution est de six mois à la température ambiante si la solution est stockée à l'abri de l'influence de la lumière.
L’administration se fait à l’aide d’un flacon muni d’une valve doseuse calibrée (1 jet = 0,1 ml), comme on le trouve habituellement sur les vaporisateurs nasaux. Pour un jet de 0,1 ml, nous portons la quantité de midazolam HCl à 258 mg.
Il est donc préférable de demander au fournisseur des vaporisateurs nasaux quel est le volume d'un jet et d'ajuster si nécessaire la quantité de midazolam HCl. Étant donné que le midazolam n'est pas disponible en Belgique comme matière première pharmaceutique, il convient de prendre pour hypothèse les ampoules Dormicum à 5 mg / ml. Mais la concentration souhaitée (25 mg / ml) ne peut être atteinte de cette façon. La matière première est disponible chez Bufa Nederland. Peut-être disponible via Fagron? L'alcool benzylique n'est plus offert non plus. Mais ce produit peut être remplacé par nipagine / nipasol.
J'ajouterai de la littérature sur le spray nasal de midazolam avec une méthode de préparation alternative, qui requiert également que le midazolam soit disponible en tant que matière première.

Midazolam has been reported in case series and openlabel, small subject sample and short duration clinical trials to be effective in treating seizures using the intravenous (IV), intramuscular, buccal and IN routes of administration (Chamberlain et al., 1997; McCormick et al., 1999; Scott et al., 1999; Jeannet et al., 1999; Towne and DeLorenzo, 1999; Appleton et al., 2004).
The chemistry of midazolam permits a stable aqueous formula, with the only requirement that the solution be buffered to a pH < 4 for the drug to remain in solution. Once administered to a patient, the fraction of midazolam in the more permeant unionized state increases at physiologic pH of approximately 7.4. This phenomenon is conducive to rapid transit across membranes including the buccal and nasal mucosa and the blood—brain barrier.
Midazolam injection has been administered as nasal drops or sprays to patients having prolonged epileptic seizures, and status epilepticus (O’Regan et al., 1996; Fisgin et al., 2002; Lahat et al., 2000; Mahmoudian and Zadeh, 2004; Wilson et al., 2004). Dose selection for these trials appears to be derived from prior sedation/anesthesia studies and generally range from 0.2 to 0.3 mg/kg (Zedie et al., 1996). Importantly, the midazolam product delivered was a marketed dilute injection-based formulation, usually 5mg/mL concentration. Several studies described drug administration using a disposable mucosal atomization device that is not currently approved by the FDA for this purpose (Wolfe and Macfarlane, 2006; Holsti et al., 2007).
Other methods included standard syringes, pipettes or droppers as the administration device. The volume of injection sprayed/administered into the nares ranged from 1 to 4 mL, well beyond the volume a nasal cavity can retain and the common 100 _L per spray of most commercial over-the-counter and prescription nasal spray products (Costantino et al., 2007). In spite of only a few wellcontrolled clinical trials and a less than ideal ‘‘product’’ preparation, treatment outcomes (rapid seizure cessation) are described as being positive.
The aforementioned practice-based research trials administering midazolam injection from various devices to treat seizures speak clearly to an unmet medical need. A midazolam nasal spray formulation, using an appropriate IN administration device, and meeting current standards for nasal spray product design would be of great clinical utility.
25-mg/mL IN midazolam formulation was prepared under FDA Good Manufacturing Practices (GMP) conditions in the University of Kentucky College of Pharmacy Center for Pharmaceutical Science and Technology (CPST).
The IN formulation contained midazolam 25mg; polyethylene glycol 400, USP 0.18mL; butylated hydroxytoluene, NF 0.10mg; saccharin powder, NF 1.00mg; propylene glycol, USP Q.S. to 1.00mL.
The aseptic formulation provided 2.5mg of midazolam in 0.1mL spray from a modified version of the commercially available, singledose, metered sprayer (unit dose spray pumps, Pfeiffer of America, Princeton, NJ).
Addendum: Composition de l'Hôpital Universitaire de Genève
Préparation de la MIDAZOLAM SOLUTION INTRANASALE de MIDAZOLAM (20MG/ML)

R/ midazolam hydrochloride 0.2g
propylèneglycol 2.25g
parabénes 10% 0.1g
eau distillée 10ml

Préparation

dissoudre le midazolam dans 5 ml d’eau distillée
ajouter le propylèneglycol et bien mélanger
ajouter les parabènes et bien mélanger
compléter avec de l’eau et bien mélanger

Conservation/stabilité

non-ouvert, se conserve 6 mois à température ambiante
2 mois après ouverture

Conditionnement

flacon spray nasal

Indications (non exhaustives)

en urgence, en cas de crise d’épilepsie
comme sédatif en cas de claustrophobie (ambulatoire et radiologie)
Remarque

parabènes 10% FH est une solution de parabènes dans du propylèneglycol (1 ml = 1.032g)